ER відіграє центральну роль в синтезі білків та їх посттрансляційній модифікації шляхом згортання новосинтезованих білків за рахунок утворення дисульфідних зв’язків, що необхідно для досягнення їх остаточного стабільного конформаційного стану. Гомеостаз ER піддається стресу, коли приплив новосинтезованих незгорнутих або неправильно згорнутих поліпептидних ланцюгів перевищує здатність ER до репарації і повторної укладки. ER-стрес при діабеті може бути викликаний різними факторами, які інгібують згортання білків, такими як глюкоза, неестерифікований холестерин, окислені фосфоліпіди, насичені жирні кислоти, АФК. Хронічний стрес ER призводить до загибелі β-клітин підшлункової залози, що посилює гіперглікемію і є основною етіологією діабету. Атеросклероз (АС) – хронічне запальне захворювання, яке є основою патології ішемічних серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань. Документально підтверджено, що як стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER), так і NLRP3-інфламасоми тісно впливають на прогресування AС. Реакція на стрес ER в ендотеліальних клітинах призводить до запалення та загибелі клітин при судинних захворюваннях, пов’язаних з діабетом. Стрес ER також відіграє ключову роль у виникненні атеросклерозу при діабеті, що є головним наслідком дисфункції ендотелію. Кілька незалежних факторів ризику серцево-судинних захворювань, крім гіпергліке-мії – гіпергомоцистеїнемія, ожиріння та дисліпідемія також пов’язані із стресом ER, що свідчить про його інтегруючу функцію у атерогенезі. Етіологічна роль низькорівневого запалення тканин у формуванні інсулінорезистентності та дисфункції β-клітин при діабеті 2 типу є загальновизнаною. Серед вроджених імунних рецепторів, NLRP3, відіграє вирішальну роль у запаленні тканин, пов’язаному з перевантаженням ліпідів або ожирінням. Дослідження показали, що ER-стрес бере участь у запаленні і ключову роль ER в активації NLRP3-інфламасом, які провокують секрецію прозапальних цитокінів, таких як IL-1β та IL-18. Метформін, як активатор AMPK, інгібує стрес ER та відновлює функцію ендотеліальних клітин при діабеті. Метформін перешкоджає активації NLRP3-інфламасом, при стресі ER, через пригнічення утворення IL-6 та MCP-1, індуковане високим вмістом глюкози, зниження експресії TXNIP та активацію аутофагії через AMPK.
Ключові слова: діабет, атеросклероз, стрес ендоплазматичного ретикулуму, NLRP3-інфламасоми, метформін
Повний текст та додаткові матеріали
Цитована література
1. Agouni, A., Tual-Chalot, S., Chalopin, M., et al., Hepatic protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) deficiency protects against obesity-induced endothelial dysfunction, Biochem. Pharmacol., 2014, vol. 92, pp. 607–617. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2014.10.008
2. Bronner, D.N., Abuaita, B.H., Chen, X., et al., Endoplasmic reticulum stress activates the inflammasome via NLRP3- and caspase-2-driven mitochondrial damage, Immunity, 2015, vol 43, pp. 451–462. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.08.008
3. Chai, T.F., Hong, S.Y., He, H., et al., A potential mechanism of metformin-mediated regulation of glucose homeostasis: inhibition of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) gene expression, Cell Signal., 2012, vol. 24, pp. 1700–1705.https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2012.04.017
4. Cheang, W.S., Tian, X.Y., Wong, W.T., et al., Metformin protects endothelial function in diet-induced obese mice by inhibition of endoplasmic reticulum stress through 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase-peroxisome proliferator-activated receptor delta pathway, Arterioscler. Thromb. Vase Biol., 2014, vol. 34, no. 4, pp. 830–836. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.113.301938
5. Chen, X., Guo, X., Ge, Q., et al., ER stress activates the NLRP3 inflammasome: a novel mechanism of atherosclerosis, Oxid. Med. Cell Longev., 2019a, p. 3462530. https://doi.org/10.1155/2019/3462530
6. Chen, C., Kassan, A., Castaceda, D., et al., Metformin prevents vascular damage in hypertension through the AMPK/ER stress pathway, Hypertens. Res., 2019b, vol. 42, no. 7, pp. 960–969. https://doi.org/10.1038/s41440-019-0212-z
7. Chen, Y., Wang, J.J., Li, J., et al., Activating transcription factor 4 mediates hyperglycaemia-induced endothelial inflammation and retinal vascular leakage through activation of STAT3 in a mouse model of type 1 diabetes, Diabetologia, 2012, vol. 55, no. 9, pp. 2533–2545. https://doi.org/10.1007/sOO125-012-2594-1
8. Cnop, M., Toivonen, S., Igoillo-Esteve, M., and Salpea, P., Endoplasmic reticulum stress and eIF2a phosphorylation: the Achilles heel of pancreatic β cells, Mol. Metab., 2017, vol. 6, no. 9, pp. 1024–1039. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.06.001
9. Davies, P.F., Civelek, M., Fang, Y., and Fleming, I., The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo, Cardiovasc. Res., 2013, vol. 99, no. 2, pp. 315–327. https://doi.org/10.1093/cvr/cvtl01
10. de la Roche, M., Hamilton, C., Mortensen, R., et al., Trafficking of cholesterol to the ER is required for NLRP3 inflammasome activation, J. Cell Biol., 2018, vol. 217, pp. 3560–3576. https://doi.org/10.1083/jcb.201709057
11. Dong, Y., Zhang, M., Wang, S., et al., Activation of AMP-activated protein kinase inhibits oxidized LDL-triggered endoplasmic reticulum stress in vivo, Diabetes, 2010, vol. 59, no. 6, pp. 1386–1396. https://doi.org/10.2337/db09-1637
12. Flamment, M., Hajduch, E., Ferre, P., and Foufelle, F., New insights into ER stress-induced insulin resistance, Trends Endocrinol. Metab., 2012, vol. 23, pp. 381–390.https://doi.org/10.1016/j.tem.2012.06.003
13. Fonseca, S.G., Gromada, J., and Urano, F., Endoplasmic reticulum stress and pancreatic beta-cell death, Trends Endocrinol. Metab., 2011, vol. 22, no. 7, pp. 266–274.https://doi.org/10.1016/j.tem.2011.02.008
14. Galan, M., Kassan, M., Choi, S.K., et al., A novel role for epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and its downstream endoplasmic reticulum stress in cardiac damage and microvascular dysfunction in type 1 diabetes mellitus, Hypertension, 2012, vol. 60, pp. 71–80. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.11.192500
15. Galan, M., Kassan, M., Kadowitz, P.J., et al., Mechanism of endoplasmic reticulum stress-induced vascular endothelial dysfunction, Biochim. Biophys. Acta, 2014, vol.1843, pp. 1063–1075.https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.02.009
16. Gardner, B.M., Pincus, D., Gotthardt, K., et al., Endoplasmic reticulum stress sensing in the unfolded protein response, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2013, vol. 5, art. a013169. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a013169
17. Ghemrawi, R., Battaglia-Hsu, S.F., and Arnold, C., Endoplasmic reticulum stress in metabolic disorders, Cells, 2018, vol. 7, no. 6, p. 63. https://doi.org/10.3390/cells7060063
18. He, Y., Hara, H., and Nunez, G., Mechanism and regulation of NLRP3 inflammasome activation, Trends Biochem. Sci., 2016, vol. 41, pp. 1012–1021. doi . 09.002https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016
19. Hossain, G.S., Lynn, E.G., Maclean, K.N., et al., Deficiency of TDAG51 protects against atheroclerosis by modulating apoptosis, cholesterol efflux, and peroxiredoxin-1 expression, J. Am. Heart Assoc., 2013, vol. 2, no. 3, e000134. https://doi.org/10.1161/JAHA.113.000134
20. Hu, M., Phan, F., Bourron, O., et al., Steatosis and NASH in type 2 diabetes, Biochimie, 2017, vol. 143, pp. 37–41. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2017.10.019
21. Hur, K.Y. and Lee, M.S., New mechanisms of metformin action: focusing on mitochondria and the gut, J. Diabetes Invest., 2015, vol. 6, no. 6, pp. 600–609. https://doi.org/10.1111/jdi.12328
22. Inagi, R., Ishimoto, Y., and Nangaku, M., Proteostasis in endoplasmic reticulum—new mechanisms in kidney disease, Nat. Rev. Nephrol., 2014, vol. 10, no. 7, pp. 369–378. https://doi.org/10.1038/nrneph.2014.67
23. Incalza, M.A., D’Oria, R., Natalicchio, A., et al., Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases, Vasc. Pharmacol., 2018, vol. 100, pp. 1–19. https://doi.org/10.1016/j.vph.2017.05.005
24. Jamwal, S. and Sharma, S., Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders, Inflamm. Res., 2018, vol. 67, pp. 391–405. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1129-8
25. Kim, S., Joe, Y., Jeong, S.O., et al., Endoplasmic reticulum stress is sufficient for the induction of IL-1 beta production via activation of the NF-kappa B and inflammasome pathways, Innate Immun., 2014, vol. 20, pp. 799–815. https://doi.org/10.1177/1753425913508593
26. Kornfeld, O.S., Hwang, S., Disatnik, M.H., et al., Mitochondrial reactive oxygen species at the heart of the matter: new therapeutic approaches for cardiovascular diseases, Circ. Res., 2015, vol. 116, pp. 1783–1799. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305432
27. Lebeaupin, C., Proics, E., de Bieville, C.H., et al., ER stress induces NLRP3 inflammasome activation and hepatocyte death, Cell Death Dis., 2015, vol. 6, e1879. https://doi.org/10.1038/cddis.2015.248
28. Lee, H.M., Kim, J.J., Kim, H.J., et al., Upregulated NLRP3 inflammasome activation in patients with type 2 diabetes, Diabetes, 2013, vol. 62, pp. 194–204. https://doi.org/10.2337/db12-0420
29. Lenna, S., Han, R., and Trojanowska, M., Endoplasmic reticulum stress and endothelial dysfunction, IUBMB Life, 2014, vol. 66, no. 8, pp. 530–537. https://doi.org/10.1002/iub.1292
30. Lerner, A.G., Upton, J.P., Praveen, P.V., et al., IRE1 a induces thioredoxin-interacting protein to activate the NLRP3 inflammasome and promote programmed cell death under irremediable ER stress, Cell Metab., 2012, vol. 16, pp. 250–264. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.07.007
31. Li, A., Zhang, S., Li, J., et al., Metformin and resveratrol inhibit drp1-mediated mitochondrial fission and prevent ER stress-associated NLRP3 inflammasome activation in the adipose tissue of diabetic mice, Mol. Cell Endocrinol., 2016, vol. 434, pp. 36–47. https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.06.008
32. Liang, B., Wang, S., Wang, Q., et al., Aberrant endoplasmic reticulum stress in vascular smooth muscle increases vascular contractility and blood pressure in mice deficient of AMP-activated protein kinase-α 2 in vivo, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013, vol. 33, pp. 595–604. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300606
33. Lisa, S., Domingo, B., Martinez, J., et al., Failure of prion protein oxidative folding guides the formation of toxic transmembrane forms, J. Biol. Chem., 2012, vol. 287, pp. 36693–36701. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.398776
34. Liu, Q., Zhang, D., Hu, D., et al., The role of mitochondria in NLRP3 infiammasome activation, Mol. Immunol., 2018, vol. 103, pp. 115–124. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2018.09.010
35. Lytrivi, M., Castell, A.L., Poitout, V., and Cnop, M., Recent insights into mechanisms of β-cell lipo- and glucolipotoxicity in type 2 diabetes, J. Mol. Biol., 2020, vol. 432, no. 5, pp. 1514–1534. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.09.016
36. Maamoun, H., Zachariah, M., McVey, J.H., et al., Heme oxygenase (HO)-1 induction prevents endoplasmic reticulum stress-mediated endothelial cell death and impaired angiogenic capacity, Biochem. Pharmacol., 2017, vol. 127, pp. 46–59. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2016.12.009
37. Maamoun, H., Abdelsalam, S.S., Zeidan, A., et al., Endoplasmic reticulum stress: a critical molecular driver of endothelial dysfunction and cardiovascular disturbances associated with diabetes, Int. J. Mol. Sci., 2019a, vol. 20, no. 7, p. 1658. https://doi.org/10.3390/ijms20071658
38. Maamoun, H., Benameur, T., Pintus, G., et al., Crosstalk between oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress in endothelial dysfunction and aberrant angiogenesis associated with diabetes: a focus on the protective roles of heme oxygenase (HO)-1, Front. Physiol., 2019b, vol. 10, p. 70. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00070
39. Misawa, T., Takahama, M., Kozaki, T., et al., Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome, Nat. Immunol., 2013, vol. 14, pp. 454–460. https://doi.org/10.1038/ni.2550
40. Mohan, S., Rani, P.R.M., Brown, L., et al., Endoplasmic reticulum stress: a master regulator of metabolic syndrome, Eur. J. Pharmacol., 2019, vol. 860, p. 172553. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172553
41. Muller, C., Salvayre, R., Negre-Salvayre, A., and Vindis, C., HDLs inhibit endoplasmic reticulum stress and autophagic response induced by oxidized LDLs, Cell Death Differ., 2011, vol. 18, no. 5, pp. 817–828. https://doi.org/10.1038/cdd.2010.149
42. Oslowski, C.M., Hara, T., O’Sullivan-Murphy, B., et al., Thioredoxin-interacting protein mediates ER stress-induced B cell death through initiation of the inflammasome, Cell Metab., 2012, vol. 16, pp. 265–273. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.07.005
43. Owen, C., Lees, E.K., Grant, L., et al., Inducible liver-specific knockdown of protein tyrosine phosphatase 1B improves glucose and lipid homeostasis in adult mice, Diabetologia, 2013, vol. 56, pp. 2286–2296. https://doi.org/10.1007/s00125-013-2992-z
44. Ozcan, L. and Tabas, I., Role of endoplasmic reticulum stress in metabolic disease and other disorders, Ann. Rev. Med., 2012, vol. 63, pp. 317–328.
45. Pushkarev, V.M., Sokolova, L.K., Pushkarev, V.V., and Tronko, M.D., The role of AMPK and mTOR in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. The mechanism of metformin action, Probl. Endocrin. Pathol., 2016, vol. 3, pp. 77–90.
46. Shi, C.S., Shenderov, K., Huang, N.N., et al., Activation of autophagy by inflammatory signals limits IL-1b production by targeting ubiquitinated inflammasomes for destruction, Nat. Immunol., 2012, vol. 13, pp. 255–263. https://doi.org/10.1038/ni.2215
47. Sokolova, L.K., Pushkarev, V.M., Belchina, Y.B., et al., Effect of combined treatment with insulin and metformin on 5'AMP-activated protein kinase activity in lymphocytes of diabetic patients, Dopov. Nac. Akad. Nauk Ukr., 2018, vol. 5, pp. 100–104. https://doi.org/10.15407/dopovidi2018.05.100
48. Sokolova, L.K., Pushkarev, V.M., Pushkarev, V.V., et al., Diabetes mellitus and atherosclerosis. The role of inflammatory processes in pathogenesis, Mezhdunarod. Endokrinol. Zh., 2017, vol. 13, no. 7, pp. 486–498.
49. Son, S.M. Reactive oxygen and nitrogen species in pathogenesis of vascular complications of diabetes, Diabetes Metab. J., 2012, vol. 36, pp. 190–198. https://doi.org/10.4093/dmj.2012.36.3.190
50. Tabas, I., The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis, Circ. Res., 2010, vol. 107, no. 7, pp. 839–850. doi . 224766https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110
51. Talty, A., Deegan, S., Ljujic, M., et al., Inhibition of IRE1alpha RNase activity reduces NLRP3 inflammasome assembly and processing of pro-IL1beta, Cell Death Dis., 2019, vol. 10, p. 622. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1847-z
52. Thon, M., Hosoi, T., Yoshii, M., and Ozawa, K., Leptin induced GRP78 expression through the PI3K-mTOR pathway in neuronal cells, Sci. Rep., 2014, vol. 4, p. 7096. https://doi.org/10.1038/srep07096
53. Tronko, N.D., Pushkarev, V.M., Sokolova, L.K., et al., Molecular Mechanisms of Pathogenesis of Diabetes and Its Complications, Kyiv: Medkniga, 2018.
54. Tufanli, O., Telkoparan Akillilar, P., Acosta-Alvear, D., et al., Targeting IRE1 with small molecules counteracts progression of atherosclerosis, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2017, vol. 114, pp. E1395–E1404. https://doi.org/10.1073/pnas.1621188114
55. Vandanmagsar, B., Youm, Y.H., Ravussin, A., et al., The NLRP3 inflammasome instigate obesity-induced inflammation and insulin resistance, Nat. Med., 2011, vol. 15, pp. 179–188. https://doi.org/10.1038/nm.2279
56. Walter, P. and Ron, D., The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation, Science, 2011, vol. 334, pp. 1081–1086. https://doi.org/10.1126/science.1209038
57. Wang, Y.I., Bettaieb, A., Sun, C., et al., Triglyceride-rich lipoprotein modulates endothelial vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 expression via differential regulation of endoplasmic reticulum stress, PLoS One, 2013, vol. 8, no. 10, e78322. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078322
58. Ye, J., Mechanisms of insulin resistance in obesity, Front. Med., 2013, vol. 7, no. 1, pp. 14–24. https://doi.org/10.1007/s11684-013-0262-6
59. Zhou, J., Massey, S., Story, D., and Li, L., Metformin: an old drug with new applications, Int. J. Mol. Sci., 2018, vol. 19, no. 10, p. 2863. https://doi.org/10.3390/ijms19102863
60. Zhou, R., Tardivel, A., Thorens, B., et al., Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation, Nat. Immunol., 2010, vol 11, pp. 136–140. https://doi.org/10.1038/ni.1831
61. Zhou, Y., Tong, Z., Jiang, S., et al., The roles of endoplasmic reticulum in NLRP3 inflammasome activation, Cell, 2020, vol. 9, no. 5, p. 1219. https://doi.org/10.3390/cells9051219
62. Zoungas, S., Chalmers, J., Ninomiya, T., et al., Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds, Diabetologia, 2012, vol. 55, no. 3, pp. 636–643. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2404-1